GİRİŞ
Retina dekolmanında (RD) cerrahi tedavi metotlarımız, pnömatik retinopeksi (PR), skleral çökertme (SÇ) ve pars plana vitrektomidir (PPV). Bütün bu tekniklerle amaç tüm retina yırtıklarının bulunup etraflarında etkin koryoretinal yapışmanın sağlanması ve tüm traksiyonların giderilmesidir. İlk cerrahide anatomik başarı idealdir; çünkü sonuç görme keskinliği nüks cerrahilerle daha düşük kalabilmektedir.[1,2]Retina dekolmanında cerrahi başarısızlığın en sık nedeni proliferatif vitreoretinopatidir (PVR), (Resim 1,2). Postoperatif PVR insidansı %5-12 arasında bildirilmektedir. Posttravmatik, pediatrik, ve bazı özellikli olgularda bu insidans çok daha yüksek olmaktadır; yüksek riskli gözlerde %30 ve üzerinde PVR oranları gözlenmiştir.[3] Proliferatif vitreoretinopati gelişmiş RD serilerinde, PPV sonrasında PVR oranları %30-55 arasında değişmektedir.[2,4,5]

Resim 1: Retina dekolmanına eşlik eden proliferatif vitreoretinopatili gözün fundus fotoğrafı. Hem preretinal yıldızvari membran kontraksiyonu hem de subretinal membranlar belirgin.

Resim 2: Aynı gözün alt perifer görünümü. Subretinal membranlar ve retinanın soluk beyaz rengi retina dekolmanının kronik değişikliklerini gösteriyor.

Proliferatif vitreoretinopati, retina altı boşluğa, retina yüzeyine ve vitreus içine hücre göçü ve proliferasyonu sonucu meydana gelen, retinanın her iki yüzünde ve vitre içinde membran oluşumu ile karakterize bir süreçtir. Kolajen üretimi ile oluşan membranların hücreler aracılığıyla kontraksiyonu ilk evrede traksiyonel RD'ye yol açar, zamanla eski yırtıklar traksiyonla açılabilir veya yeni yırtık oluşumu ile regmatojen RD bileşeni de tabloya eklenir.

PVR gelişimi açısından risk faktörleri:
Preoperatif PVR olması,
RD tedavisi için PPV uygulanmış olması,
Geniş alanda kriyoterapi uygulanması,
Dev yırtık,
Preoperatif koroid dekolmanı,
Yırtık alanının >3 disk alanı olması,
Vitre içine kanama olması,
Ggaz tamponadı,
Travma,
Üveit, şeklinde sayılabilir.[6,7]

Son yıllarda yapılan çalışmalarda genetik predispozisyonun da üzerinde durulmaktadır. TNF lokusu ile PVR arasında ilişki olduğu literatürde bildirilmiştir.[8]

PVR PATOGENEZİ
PVR, retina yırtığının tetiklediği bir tamir sürecidir. PVR gelişimindeki patofizyolojik mekanizmanın ve gelişim evrelerinin bilinmesi tedavi ve profilaksisi açısından çok önemlidir.[7] PVR patogenezi temel olarak üç evrede özetlenebilir:

1. Hücrelerin aktivasyonu ve proliferasyonu,
2. Ekstraselüler matriks yapımı ve yeniden şekillenmesi,
3. Kontraksiyon.

1. Evre: Hücrelerin Aktivasyonu ve Proliferasyonu
Retinal yırtık oluşumu ile hem retina pigment epiteli (RPE) ile fotoreseptörlerin hem de RPE ile RPE'nin teması bozulmakta, RPE hücrelerinin vitre içine yayılımı olmakta; hem de kan-göz bariyeri bozulmaktadır.[9,10] Kan-retina bariyerinin bozulması enflamatuvar kan hücreleri ve proenflamatuvar serum elemanlarının vitreus boşluğuna geçmesine sebep olmaktadır. Bu da artmış enflamasyon anlamına gelmektedir ki, hem proliferatif hem de hücre göçüyle ilgili basamakları tetiklemektedir. Retinal yırtık gelişimi dışında RD cerrahisi sırasında uygulanan kriyoterapi, skleral çökertme, oküler travma ve üveit gibi ek sebepler de enflamasyonun şiddetini artıran diğer nedenlerdir. Hemostazda görevli faktörler olan fibronektin, platelet kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve trombin ortamda artmaktadır.

PDGF A ve B olarak 2 tiptir ve A, PVR sürecinde çok daha fazla artmaktadır. Aynı zamanda RPE'lerden kaynaklanan PDGF, VEGF (anjiyojenik olmayan formu), hepatosit büyüme faktörü (HGF), insülin-benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-I), fibrosit büyüme faktörü (FGF) ve enflamatuvar süreçte önemli rol oynayan sitokinlerden özellikle interlökin-1 (IL-1), IL-6, IL-8, doku nekrozis faktörü-α (TNF-α) PVR gelişiminin bu ilk evresinde önemli rol oynamaktadırlar.[11,12] Hücrelerin aktivasyonunu, dediferensiasyonunu, proliferasyonunu ve göçünü tetiklerler. Normal şartlarda RPE, intraretinal glial hücreler dinlenme evresi olan G0 fazındadırlar ve aktif olarak proliferasyonda değildirler. Ancak iskemik, mekanik veya termal bir yaralanmada fibroblastik hücreler de olmak üzere hızlı bir şekilde prolifere olurlar ve opak, kontraktil membranlar oluştururlar.[10,13-15] Dinlenme evresindeki (G0) hücre çoğalma siklusuna başladığında sırasıyla önce nükleik asit ve protein sentezi (S fazı) evresini, daha sonra da M fazı olarak adlandırılan hücre mitozu evresini tamamlar ve bunu iki hücrenin oluşumu izler. S fazı çoğalan hücrelerin farmakoterapiye en duyarlı oldukları evre olması bakımından önemlidir. Hücrelere sadece büyüme siklusunda etki eden ajanlara siklus-spesifik, sadece bir fazda, örn; S Fazında etki edenlere ise faz-spesifik ajanlar adı verilir. PVR'de çoğalan hücreler RPE, glia hücreleri, fibroblastlar, makrofajlar, nötrofiller ve lenfositlerdir.

2. Evre: Ekstraselüler Matriks (ESM) Yapımı ve Yeniden Şekillenmesi
Membranların yapısında çoğalmış hücrelerin yanısıra kolajen ve glikozaminoglikanlardan oluşan bol miktarda ekstraselüler matriks de gösterilmiştir.[16] Fibroblastların yanısıra RPE ve glia hücreleri de prokolajen sentez etmekte ve bu da birkaç basamakta kolajene dönüşmektedir. Bu sürecin birkaç basamağına etki eden ilaçlar belirlenmiştir.[17] Konnektif doku büyüme faktörü (CTGF) ve transforme edici büyüme faktörü-β (TGF-β) bu basamakta rol oynayan önemli maddelerdir.

3. Evre: Kontraksiyon
Bu evrede hücreler, hem vitredeki kolajeni hem de yeni sentezlenen kolajeni kendilerine çekerler.[18] Bunun gerçekleşebilmesi için hücrenin kolajen lifine tutunması gereklidir. Bu tutunmada rol oynayan maddeler fibronektin, glikoproteinler, glikozaminoglikanlardır.

PROLİFERATİF VİTREORETİNOPATİ TEDAVİSİNDE FARMAKOTERAPİ
PVR'nin temel tedavisi cerrahidir. PVR evresine göre evre C1 ve altında skleral çökertme de uygulanabilirken, C1 ve ileri evrelerde pars plana vitrektomi gereklidir.

PPV tekniklerinin iyi uygulanması, tüm membranların soyulması ve mevcut traksiyonların hepsinin ortadan kaldırılması çok önemlidir. Bu amaçla uygun olgularda internal limitan membranın (İLM) soyulması ve bu işlemler için gerekli yardımcı boya/ajanların kullanılması, gerektiğinde gevşetici retinektominin yapılması, uzun etkili tamponadların kullanılması gerekmektedir. Hem vitreoretinal cerrahi tekniklerinde hem de cerahi alet ve görüntüleme sistemlerindeki hızlı gelişmelere paralel olarak cerrahi başarı oranları giderek artmaktadır. Ancak tüm bu tekniklere rağmen proliferatif süreç moleküler düzeyde devam etmekte ve bir süre sonra PVR gelişimiyle yeniden cerrahi düzeltmelere ihtiyaç duyulmaktadır. Unutulmamalıdır ki bizim uyguladığımız cerrahi de doku düzeyinde bir travma oluşturmaktadır. Yarar-zarar dengesini gözeterek iyi bir cerrahi yapmamız, cerrahi manevraların oluşturduğu travmayı dengeleyip geçecek iyileştirmeyi gözetmemiz ve bunu yaparken de olası PVR basamaklarını farmakolojik destekle baskılamayı hedeflememiz temel olmalıdır.

PVR oluşumunu engellemede kullanılmış ilaçlar 4 ana başlıkta incelenebilir:

A. Antienflamatuvarlar,
B. Hücre proliferasyonunu engelleyen ilaçlar,
C. Ekstraselüler matriks ve hücre yüzeyine etkili ilaçlar,
D. Hücrelerin ekstraselüler matrikse ve kolajene bağlanmasını etkileyen ilaçlar.

A. Antienflamatuvarlar
Kortikosteroidler (KS) ve steroid olmayan antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD) bu grubu oluştururlar. Başlıca etki mekanizmaları, enflamasyonu baskılayak sürecin erken evresinde başlayan bozulmuş kan-göz bariyerine olumlu etki göstermeleridir. Bu nedenle PVR oluşumunun özellikle ilk evrelerinde etkidirler. Ancak süreç ilerledikten sonra etkinlikleri azalır.

Hem deksametazon fosfatın hem de triamsinolon asetonidin (TA), deneysel olarak tavşan gözlerinde homolog fibroblast enjeksiyonu sonrası traksiyonel retina dekolmanı (TRD) gelişimini azalttığı gösterilmiştir.[19-22] Ayrıca TA'nın RPE'ye antiproliferatif etkisi gösterilmiştir.[23]

İntravitreal TA son yıllarda birçok intraoküler neovasküler, ödematöz ve enflamatuvar hastalıkta tedavi olarak kullanılmaktadır.

Yine TA'nın, VEGF'nin etkilerini baskıladığı bilinmektedir.[24] Triamsinolon asetonidin intraoperatif kullanımı ile arka hyaloid, epiretinal membranlar (ERM) ve periferik vitrenin çok daha etkin bir şekilde görüldüğü ve postoperatif kan-göz bariyerindeki bozulmanın azaldığı bildirilmiştir.[25]

İntraoperatif TA kullanımı ile vitreoskizis atlanmamakta, yine yüksek miyopi ve pediyatrik yaş grubunda sıkça görüldüğü gibi sıkı yapışık arka hyaloid daha iyi görüntülenerek tam ve güvenli bir şekilde ayrılması kolaylaşmaktadır. Enaida ve ark.,[26] TA kullanılarak uygulanan PPV'lerde preretinal fibrozise bağlı reoperasyon oranında azalma saptamışlardır.

Bizim de Beyoğlu Göz Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2. Göz Kliniği'nde yürüttüğümüz bir çalışmamızda PVR (C2) ile komplike psödofakik RD'lerde intraoperatif TA kullanılan ve kullanılmayan gözlerde postoperatif başarıyı kıyasladık.[27] İntraoperatif TA kullanılanlarda kullanılmayanlara kıyasla postoperatif rekürrens oranının istatistiksel olarak anlamlı aralıkta olmasa da, daha düşük (sırasıyla; %12.5, %22, p>0.05) olduğunu saptadık. İlk PPV ile başarı, TA grubunda %87.5 iken, TA kullanılmayan grupta %78 oranında idi. İntraoperatif TA kullanımının herhangi bir yan etkisi görülmedi. Postoperatif her iki grupta da aynı oranda (%72) görme keskinliğinde artış saptandı.

Ahmadieh H ve ark.,[28] prospektif, randomize, kontrollü, klinik çalışmalarında Evre C PVR'li 75 gözde silikon yağı (SY) endotamponadı sonrası postoperatif adjuvan 4 mg TA intravitreal enjeksiyonunun retinal yatışma oranına etkisi araştırmışlar; ancak istatistiksel anlamlı bir etki gösterememişlerdir. Postoperatif 6. ayda retinal yatışma sırasıyla adjuvan tedaviyle %84, adjuvan tedavisiz ise %78 oranında bildirilmiştir. Chen ve ark.,[29] ise, retrospektif olgu serilerinde, Evre C ve D PVR'li gözlerde SY endotamponadı ile birlikte postoperatif adjuvan 2 mg TA intravitreal enjeksiyonu ile 23 aylık takipte %95 oranında retinal yatışma bildirmişler; adjuvan tedavisiz bu oranı %89 olarak daha düşük saptanmıştır. Bali E ark.,[30] skleral çökertme cerrahisinden 6 saat önce yapılan subkonjonktival deksametazon enjeksiyonunun postoperatif 1.haftadaki kan-göz bariyerindeki bozulmayı azalttığını laser florofotometri ile göstermiştir. Koerner F ve ark.,31 ise, RD nedeniyle SÇ uyguladıkları gözlerden 110 gözlük ilk gruba postoperatif 15 gün oral prednizon, diğer 110 gözlük gruba ise plasebo vermişler ve postoperatif 1., 3., 6., aylarda selofan makülopati gelişiminin istatistiksel anlamlı olarak daha az (6. ayda sırasıyla %39 ve %20, p<0.005) geliştiğini bildirmişlerdir.

Özet olarak kortikosteroidler, preoperatif kullanımla antienflamatuvar katkı sağlayabilirler. İntraoperatif TA kullanımı peroperatif antienflamasyon etki gösterebilir. Ayrıca, daha iyi görüntü ile, rezidüel arka hyaloidin bırakılmaması ve periferik vitrenin daha iyi temizlenmesini sağlayarak daha etkin bir PPV cerrahisi uygulanmasına katkıda bulunabilirler. Antienflamatuvar ilaçların hem cerrahi öncesi başlanarak, hem intraoperatif kullanılarak, hem de postoperatif uzun süreli implantları ile PVR önlenmesine etkisini araştıracak prospektif, kontrollü çalışmaların yapılması yerinde görünmektedir.

B. Hücre Proliferasyonunu Engelleyen İlaçlar
1. Floroprimidinler: Hızlı büyüyen hücrelerde etkili, S fazı spesifik, RNA ve DNA sentez inhibisyonu yapan antimetabolitlerdir.

PVR'nin medikal tedavisi üzerinde en çok çalışılmış maddelerden birisi ise 5-fluoroürasildir (5-FU). Hücre içinde aktif metaboliti olan 5-fluorouridine dönüşür ve timidilat sentetazı inhibe ederek etki gösterir. Hem antiproliferatif hem de antikontraktil etkili olması bakımından önemlidirler.[17] Özellikle 5-fluorouridin antikontraktil etkilidir.[19,20] Çok sayıda deneysel, toksisite çalışması yapılmış bir ajandır.[32-35] 5-Fluorouridin çok daha potent, ancak daha toksik bir ajandır.[36] 5-FU'nun intravitreal yarılanma ömrü 0.8-4.5 saat olarak bildirilmiştir. Bu da PVR gibi uzun bir sürecin tedavisinde kısıtlayıcı olmaktadır. Bu sebeple devamlı salınım şeklinde göz içi implantları üzerinde çalışılmış ve daha uzun süreli etkili oldukları deneysel çalışmalarda gösterilmiştir.[37] 5-FU ile kombine deksametazon, TA veya flusinolonun uzun süreli salınımı, hayvan çalışmalarında TRD'yi azaltmada etkin bulunmuşlardır.[38,39]

2. Daunomisin: Antrasiklin grubundan bir antibiyotiktir. Hücre siklusundan bağımsız olarak proliferasyona etki eder ve hücresel kemotaktik migrasyonu inhibe eder; hücresel kontraksiyona ise etkisi yoktur.[18] Daunomisin potent bir ajandır; ancak 5-FU'ya kıyasla çok daha toksiktir; 7.5mg/ml dozunda devamlı intravitreal infüzyon şeklinde 10 dakika tolere edilebilir.[18] Wiedemann P ve ark.,[40] randomize olmayan pilot çalışmalarında travma nedeniyle PPV uyguladıkları 15 olguda daunomisini intravitreal infüzyon şeklinde kullanmışlar ve 15 olgunun 14'ünde postoperatif reproliferasyon görülmediğini bildirerek daunomisin infüzyonunun postoperatif PVR gelişimini engellemede etkin olduğunu ve toksik olmadığını belirtmişlerdir.

Wiedemann P ve ark[41], Daunomisin Çalışma Grubu olarak randomize, kontrollü bir çalışmada PVR C2 evreli 286 gözde daunomisin infüzyonunu plasebo ile karşılaştırmışlar ve fakat 6 aylık takipte anatomik başarıda anlamlı fark saptamamışlardır. Bir yıl içinde reoperasyon oranı daha düşük (sırasıyla %35 ve %46) bulunmuştur. Öte yandan, intravitreal danuomisinin epiretinal membran hücrelerinde birçok ilaca resistans gen ürünü olan p-glikoproteini indüklediği bildirilmiştir.[42] Bu nedenlerle günümüzde kullanılmamaktadır.

3. Retinoidler (isotretinoin): Retinoidler birçok hücre tipinin diferensiasyonu ve proliferasyonunda önemli rol oynamaktadırlar. Retinol ve retinoik asit, PVR'de rol alan hücrelerin in vitro proliferasyonu ve hücre-aracılı kontraksiyonunda önemli rol oynar.

Çeşitli hayvan modellerinde hücresel proliferasyon, migrasyon ve kısmen kontraksiyonda inhibisyon yaptıkları gösterilmiştir.[43,44] Fekrat S ve ark.,[45] 20 PVR'li gözdeki pilot retrospektif, kontrollü, klinik çalışmalarında postoperatif 4 hf oral 40 mg 13-cisretinoik asitin PVR'yi azalttığını bildirmişlerdir.

Chang ve ark.,[46] ise, 35 PVR'li gözde uyguladıkları kontrollü çalışmada 16 hastaya postoperatif 8 hafta 2x10 mg isotretinoin vermişler ve 1 yıllık takipte 19 kontrol göze kıyasla retinal yatışma oranlarını daha yüksek bildirmişlerdir (sırasıyla %94 ve %63). Postoperatif ERM gelişimi daha düşük görülmüştür (sırasıyla %19 ve %79). Ambulatuvar görme keskinliği de yine tedavi grubunda daha yüksek oranda saptanmıştır (sırasıyla %56 ve %10.5). Bu olumlu bulgulara dayanarak 2011 yılında başlatılmış olan DELIVER Study (Determining the Effect of Low-dose Isotretinoin on PVR) çalışması halen devam etmekte; sonuçlarının çok yakın bir zamanda açıklanması beklenmektedir (AAO, Subspecialty Day-Retina 2011, Kaiser RS, London NJS, Wills Eye, A.B.D.) Bu çalışmaya prospektif olarak 2 grup dahil edilmektedir. Birinci grubu PVR için yüksek riskli hastalar oluşturmakta, 2. Grup ise PVR'ye bağlı nüks RD gelişen olguları kapsamaktadır. Çalışma grubuna postoperatif 3 ay boyunca günde 20 mg isotretinoin verilmekte ve sonuç veriler toplanmaktadır. İsotretinoin bilindiği gibi nodüler kistik akne tedavisinde 1 mg/kg/g dozunda kullanılan ve çok ciddi yan etkileri olmayan bir ilaçtır. Bu çalışmanın ön sonuçları ümit vaadedici görünmektedir.

4. İmmunotoksinler: Bu ajanlar bir biyolojik toksine kimyasal olarak bağlanmış monoklonal antikordan oluşan hibrid moleküllerdir. Antikor kısmı molekülü hedef hücredeki spesifik antijene yönlendirir; molekül hedef hücre içine alındığında ise sitotoksik reaksiyon oluşur. Bu prensipin PVR tedavisindeki potansiyel kullanımı, insan transferrin reseptörlerine karşı bir antikora bağlanmış bitki kökenli bir toksin olan risindir. Bu molekül ribozomun aktivitesini inhibe ederek protein sentezini durdurur. Transferrin reseptörleri özellikle prolifere olan hücrelerde artmaktadır. Prolifere olan insan RPE hücrelerinin bu immunotoksinle tedavisinde protein sentezinde ve hücre sağkalımında ciddi azalma gösterilmiştir.[47,48] Handa JT ve ark.,[49] tavşan PVR modelinde 2000ng intravitreal enjeksiyonla RD gelişiminde ciddi azalma saptamışlar ve oftalmoskopik veya elektroretinografik toksik etki görülmemiştir. Ancak bu yöntemin denendiği klinik bir çalışma bulunmamaktadır.

5. Taxol: Bitki kökenli antitümör etkili bir ajandır. Primer etki mekanizması mikrotübül stabilizasyonudur. Büyüyen hücrelerde bölünmeyi düşük dozlarda durdurur. Kolajenin hücre-aracılı kontraksiyonunu azaltır. 0.5 μg intravitreal enjeksiyonla koryoretinal fibroblastlarda TRD gelişimini azalttığı gösterilmiştir.[50] Sadece hayvan çalışmaları mevcuttur. Yüksek dozlarda optik nöropati yapabildiği bildirilmiştir.[51]

6. Kolşisin: Bitki kökenli bir alkaloiddir. Kolşisin büyüme siklusunda olan hücrelerde mitozu ve bölünme evresinde olmayan hücrelerde ise motiliteyi baskılar. Hücre kültürlerinde RPE, astrosit ve fibroblastların proliferasyonunu ve migrasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir.[52] Etkili bir ilaçtır, ancak gözde toksik etkilidir. Doza bağımlı retinaya toksik etkisi bulunmaktadır.

Diğer antimetabolitler: Tiotepa, vinkristin, bleomisin, metotraksat, mitomisin-C, karmustin denenmiş ajanlardır. Ancak ya etkinlik yetersizliği veya toksisiteleri, ya da veri eksikliği nedenleriyle geniş çaplı bir kullanım alanı bulamamışlardır.

C. Ekstraselüler Matriks ve Hücre Yüzeyine Etkili İlaçlar
1. Antimetabolitler: Birçok antimetabolit hücre içi protein sentezini inhibe ederek kolajen sentezini de spesifik olmayan yoldan inhibe etmektedir. Deneysel şartlarda 5-FU ve 5-FUR'un (10 kat daha potent) insan skleral fibroblastlarından kolajen sentezini inhibe ettiği gösterilmiştir.[17] Kolşisin ve vinblastin ise aynı zamanda sentezlenmiş prokolajenin sekresyonunu da baskılarlar.

2. Cis-hidroksiprolin ve Diğer Kolajen Çapraz-Bağlanma İnhibitörleri: Kolajenin önemli bir özelliği üçlü-heliks yapısını stabilize etmek için çok yüksek konsantrasyonda hidroksiprolin içermesidir. cis-hidroksiprolin, hidroksiprolin sentezini bloke ederek kolajenin bu yapısını bozar ve ekstraselüler matrikste fonksiyonel olarak stabil olmayan kolajen oluşur. Bovin RPE hücre kültürü çalışmalarında cis-hidroksiprolinin proliferasyonunu, kolajen sentezini, hücre tutunmasını ve göçünü baskıladığı gözterilmiştir.[53]

3. Matriks Metalloproteinazlar (MMP): MMP'ler ekstraselüler matriksin yeniden şekillenmesinden sorumlu bir enzim grubudur.İntravitreal MMP-2 ve MMP-9 seviyelerinde artış postoperatif PVR gelişimiyle ilişkilidir.[54] MMP'lerin sentetik inhibitörü olan prinomastatın (AG3340) intravitreal enjeksiyonu ile tavşanlarda hem dispaz modelinde[55,56] hem de posterior penetran göz travması modelinde[57] PVR gelişimini önemli oranda azalttığı bildirilmiştir. Ancak insanda klinik çalışma bulunmamaktadır.

D. Hücrelerin Ekstraselüler Matrikse ve Kolajene Bağlanmasını Etkileyen İlaçlar
Hücreler ile ekstraselüler matriks bileşenleri, özellikle de kolajen arasındaki etkileşim hücre bazal membranları seviyesinde olmaktadır. Hücre bazal membranları hücrelerin morfolojisi, tutunması, permeabilitesi, migratuvar ve kontraktil özelliklerini regüle etmektedir. Bunlar kolajenöz olmayan proteinler ve glikoproteinler (özellikle laminin, heparan-sulfat, fibronektin bol miktardadır) aynı zamanda ESM içinde kolajenle birlikte de yer alırlar. Fibronektin özellikle hücre-kolajen bağlanmasında rol oynar ve aynı zamanda heparin, laminin ve integrinler için de ayrı bağlanma noktaları vardır.

Fibronektinin integrinlerle hücreye bağlanmasını veya diğer moleküllere bağlantı alanlarını bloke eden ajanlar, hem hücre morfolojisini, migrasyonunu hem de kolajenin kontraksiyonunu etkileyebilirler.

1. RGDS: Amino asid dizisindeki bir tetrapeptitdir ve fibronektinin hücreye bağlanmasını inhibe ettiği tanımlanmıştır. RGDS tetrapeptidi, deneysel olarak RPE‘nin ekstraselüler matriks yapılarına bağlanmasını engellemiştir.[58] Ayrıca hücrelerin kolajeni kontrakte etmesini de baskılamaktadır.

2. Heparin: Heparan sülfattan kaynaklanan glikozaminoglikan olan heparin, çeşitli ESM proteinlerine (fibronektin, laminin, vitreonektin) bağlanır; ayrıca fibronektinin kolajene bağlanma hızını artırır. Heparin hücre tutunma sürecini bozar. Antitrombine bağlanarak trombinin inaktivasyonuna sebep olur. Belirgin antikoagülan özelliği vardır ve fibrin oluşumunu önler. Bunların yanısıra birçok büyüme faktörüne (PDGF, FGF, endotel hücre büyüme faktörü-ECGF) bağlanarak onları bloke eder.[59] Heparin tip 1 kolajenin polimerizasyonunu inhibe eder. Kolajene heparin eklendiğinde fibroblastlar veya RPE hücrelerince hiposelüler jel kontraksiyonu önemli oranda baskılanır. Heparin ayrıca insan skleral fibroblast ve RPE hücrelerinin proliferasyonunu da doza bağlı olarak %30-40 oranında inhibe eder.[60]

Bu sayılan özellikleriyle heparinin etki mekanizması kortikosteroidlerden ve 5-florourasilden farklıdır ve bu üçünün birlikte kullanımı hepsinin etkisini artırmaktadır. Williams RG ve ark.,[61]1996'da yaptıkları bir çalışmada, PVR'li gözlerde vitrektomi sırasında heparin (1IU) ve deksametazon (4 μg) infüzyonu yapılan gözlerde postoperatif reproliferasyonun daha az (sırasıyla %26.5 ve %16) geliştiğini saptamışlar; ancak bu infüzyon uygulamasıyla postoperatif %20 gözde hemoraji geliştiğini belirtmişlerdir. Kanama komplikasyonlarının azaltılması amacıyla çeşitli enzimatik veya kimyasal metodlarla düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) şeklinde adlandırılan heparin parçaları geliştirilmiştir. Molekül ağırlığı daha düşük olan DMAH'nin yarı ömrü daha uzundur; daha az kanama riski vardır ve etkinliği aynıdır.[62,63]

Asaria RH ve ark.,[64] 2001 yılında 174 yüksek riskli RRD'li gözde randomize, prospektif, kontrollü yaptıkları çalışmada, PPV ve gaz endotamponadı uyguladıkları gözleri iki gruba ayırarak bir gruba infüzyon sıvısına 1 saat süre boyunca 200 μg 5-FU/ml ve 5 IU DMAH/ml eklemişler; diğer grubu ise kontrol olarak belirlemişlerdir. 5-FU ve DMAH eklenen grupta postoperatif PVR'nin anlamlı olarak daha az geliştiğini (sırasıyla %12.6 ve %26.4) bildirmişlerdir.

Ciddi postoperatif komplikasyon görülmemiştir ve yüksek riskli RRD olgularında bu intraoperatif uygulamanın kullanılabileceğini belirtmişlerdir.

Bunun üzerine yine aynı grup 2007 yılında bu sefer olguları seçmeden 641 RRD'li gözde uyguladıkları primer (ilk) PPV'de olguların bir grubuna infüzyon sıvısına 1 saat boyunca 200 μg 5-FU/ml ve 5 IU DMAH/ml eklemişler; diğer grubu kontrol olarak değerlendirmişlerdir.[65] İlaç kombinasyonu eklenen grupta postoperatif PVR gelişiminde kontrol grubuna göre anlamlı fark (sırasıyla %7 ve %4) saptanmamıştır. Ayrıca preoperatif maküla tutulumu olan ve olmayan gözleri değerlendirdiklerinde maküla tutulumu olmayan olgularda sonuç görme keskinliği ilaç kullanılanlarda daha düşük bulunmuştur. Bu bulgunun da, ilaç kombinasyonun retinaya toksik olabileceğini düşündürdüğünü belirterek; rutin RRD olgularında bu kombinasyona gerek olmadığını bildirmişlerdir.

Öte yandan Charteris DG ve ark,[66] aynı ilaç kombinasyonunun etkinliğini bu sefer Evre C ve üstü PVR'nin eşlik ettiği RRD'li 157 gözde yaptıkları randomize, prospektif, kontrollü çalışmalarında araştırmışlar; PPV ve silikon yağı endotamponadı uyguladıkları gözler ilaç kullanılan ve kontrol grupları olarak ikiye ayrılarak ilaç grubuna infüzyon sıvısına 1 saat süre boyunca 200 μg 5-FU/ml ve 5 IU DMAH/ml eklenmiştir. Silikon yağı çıkarıldıktan sonra 6.ayda tek cerrahiyle posterior retinada yatışma oranları arasında anlamlı fark görülmemiştir (sırasıyla %56 ve %51); olguların %35'inde ise silikon yağının postoperatif 6. ayda alınamadığı ve göz içinde bırakıldığı belirtilmiştir. Görme keskinlikleri arasında 2 grup arasında fark görülmemiştir. Bu olgular incelendiğinde ciddi evre PVR'nin eşlik ettiği nüks RRD'ler ve yine gevşetici retinotominin yüksek oranda uygulandığı ağır olgular olduğu görülmektedir. Öte yandan postoperatif makülada ERM gelişiminin ilaç kullanılan grupta anlamlı olarak daha az (sırasıyla %6 ve %17) geliştiğine de dikkat çekilmiştir.

Yazarların bu ilaç kombinasyonunun daha yüksek doz veya daha uzun süre kullanımının daha etkin olabileceği hakkında yorumları bulunmaktadır. Bizim de Beyoğlu Göz Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2. Göz Kliniği olarak aynı dönemde yaptığımız randomize, çift-kör, prospektif, kontrollü çalışmamızda evre C2 ve üstü PVR'nin eşlik ettiği komplike RRD nedeniyle PPV uygulanan 212 olguda bu ilaç kombinasyonunun etkinliğini inceledik ve sonuçlarını ARVO (Association for Research in Vision and Ophthalmology), 2005 Yıllık Toplantısı'nda sözlü bildiri olarak sunduk.[67]

Bizim olgularımızın alt gruplarında; evre ≥C2 PVR'nin eşlik ettiği ilk (primer) defa PPV uygulananlar, PVR'ye bağlı nüks RRD gelişen ve PPV yapılan olgular ve posttravmatik RRD+PVR'li gözlerdi. Tüm gözlerde maküla tutulumu mevcuttu. 1. Grupta infüzyon sıvısında 200 μg 5-FU/ml ve 5 IU DMAH/ml eklendi; ancak bu kombinasyon PPV başlangıcından endotamponat değişimi evresine kadar devam etti.

İkinci grupta plasebo sıvı eklendi. En az 6 ay takipli 178 olgudan SY çıkarılmış 114 göz incelendi. İki grup arasında pre-, intra-, postoperatif özellikler arasında fark yoktu (p>0.05). Nüks RD ve PVR gelişimi, kombine ilaç grubunda %13.6, plasebo grubunda ise %29.2 (p= 0.041) olmak üzere anlamlı olarak daha düşüktü. Fonksiyonel başarı (GK≥5 /200) kombine ilaç grubunda (%62.1), plasebo grubundan (%37.5) daha yüksekti (p= 0.009). Sonuçlar 2010 yılında güncellendiğinde, en az 1 yıl takipli ve SY çıkarılmış toplam 190 gözün verileri değerlendirildi. Bulgular tabloda özetlenmektedir. Nüks RD ve PVR gelişimi, ilaç grubunda yine anlamlı olarak daha az bulundu (sırasıyla %13.8 ve %30.2, p= 0.007). Fonksiyonel başarı (GK≥5 /200) kombine ilaç grubunda daha yüksekti (sırasıyla %59.6 ve %39.6, p= 0.006). Literatürdeki farklılık gösteren sonuçları göz önüne alarak alt grupları ayrı ayrı incelediğimizde 1. Alt grup olan PVR-İlk PPV uygulanan 88 gözde; ilaç kullanılan grupta nüks RD ve PVR gelişimi anlamlı olarak daha az saptandı.

Fonksiyonel başarı da yüksek olmasına rağmen istatistiksel anlamlı değildi (Tablo). İkinci alt grup olan nüks RD ve PVR'nin eşlik ettiği 52 gözde; ilaç kullanılan grupta hem nüks RD vePVR gelişimi daha az, hem de fonksiyonel başarı daha yüksek saptansa da bu farklar istatistiksel anlamlı değildi. Üçüncü alt grup olan posttravmatik gözlerde ilaç kullanılan grupta nüks RD ve PVR gelişimi daha az olsa da istatistiksel anlamlı değildi; fonksiyonel başarı oranı ise ilaç grubunda daha yüksek bulundu. Bizim çalışmamıza göre tüm gözler birlikte değerlendirildiğinde ve primer PPV uygulanan grupta PVR gelişiminde anlamlı azalma saptanmıştır.

Tablo: Ciddi proliferatif vitreoretinopati ile komplike retina dekolmanlarında pars plana vitrektomi sırasında infüzyon sıvısında 200 μg 5-FU/ml ve 5 IU/ml DMAH kullanımının postoperatif PVR gelişimi ve fonksiyonel başarıya etkisi.

Bu bulgu, iki farmakolojik ajanın daha uzun süreli uygulamasıyla açıklanabilir. Altgruplar ayrı ayrı değerlendirildiğinde ilk kez PPV uygulanan grupta tedavi etkin bulunurken, PVR'ye bağlı nüks PPV uygulanan gözlerde anlamlı etkinin görülmemesi olgu sayısının az olmasıyla açıklanabilir. Ayrıca nüks PVR'li gözlerde retinotomilerin daha sık yapıldığı düşünüldüğünde, bu bulgu daha ciddi bir PVR grubu olmasından da kaynaklanabilir. Travma grubunda da olgu sayısı az olabilir. Bu bulgu ayrıca travma olgularındaki PVR'yi tetikleyici faktörlerin daha yoğun olmasıyla da açıklanabilir. Önemli bir başka sonuç ise, hepsinde preoperatif maküla tutulumu mevcut olan tüm çalışma gruplarımızda bu kombine tedavi ile GK'de olumsuz bir etkinin görülmemesidir.

MOLEKÜLER BİYOLOJİK UYGULAMALAR
Bu yöntemler de henüz deneysel aşamada denenmiş olan metodlardır. İlk uygulama tavşan fibroblastları herpes simpleks virüsünün timidilat kinaz geni içeren retrovirüslerle transdüksiyona uğratılıp, bu şekilde gansiklovire karşı sitotoksisiteyi artırmayı hedeflemiştir. Bu hücreler tavşan gözlerine enjekte edilip deneysel PVR oluşturulduğunda ve sonrasında gansiklovir verildiğinde normal hücrelerin enjekte edildiği gruba kıyasla RD oluşumu 10 kat daha az (%9 ve %100) görülmüştür.[68] İkinci bir çalışmada, PDGFR-a'nın kısaltılmış bir şeklini içeren retrovirüsle tavşanda deneysel PVR gelişiminin azaldığı gösterilmiştir.[69] Daha yeni bir yaklaşım, bir hücre siklusu proteini olan prolifere olan hücre nükleer antijeninin (proliferating cell nuclear antigenin, PCNA) mRNA'sını hedefleyen RNA-DNA kimerik ribozimi ile hücre proliferasyonunu azaltmak olmuştur. Mandava N ve ark.,[70] ribozimin deneysel PVR oluşturma modelinde profilaktik enjeksiyonuyla RD'de azalma bildirmişlerdir. Bu metodla 2007 yılında Schiff WM ve ark.,[71] VIT 100 (Immusol) adı verilen molekülle evre ≥C PVR'li 175 gözde çok merkezli, prospektif, randomize çalışma yapmışlar ve sonuçları plaseboyla karşılaştırmışlardır. Umut vadeden bu çalışmada zaten PVR gelişmiş gözlerde rekürren RD oranları farklı dozlarda %33 ve %24 olmak üzere plaseboya kıyasla (%22) etkin bulunmamıştır. Ancak bu metot profilaktik amaçla klinik bir çalışmada incelenmemiştir.

YENİ POTANSİYEL DENEYSEL AJANLAR
PVR'nin kontrolü ve önlenmesi önemli bir konudur ve bu amaçla araştırılan birçok ajan ve yöntem mevcuttur. Bazıları teoride etkili olabilecek gibi görünmekte, ancak hepsi henüz deneysel olarak incelenmektedir; klinik çalışmaları ise henüz yapılmamıştır. Bunlardan bazıları;

1. Anti-integrin-alpha-antikoru , EGF ile indüklenen RPE proliferasyonun inhibisyonunda etkin bulunmuştur.[72]

2. İntegrin α5β1 antagonisti (JSM6427) tavşan RD modelinde RPE'nin fibronektine bağlanmasında, migrasyon, enflamatuvar yanıt, RPE ve glial hücre inhibisyonunda etkili bulunmuştur.[73]

3. Polifenolik asitler (epigallokatesin gallat, resveratrol, curcumin) RPE hücre proliferasyonunu inhibe etmektedir.[74]

4. Altın nanopartikülleri; VEGF, IL-1β ile indüklenmiş hücre proliferasyonu ve migrasyonunu inhibe etmektedir.[75]

5. Robo1 proteinin inhibisyonu ile PVR gelişiminin azaldığı gösterilmiştir.[76]

6. N-asetilsistin (antioksidan ajan) ile tavşanlarda PVR gelişiminin inhibisyonu gösterilmiştir; PVR profilaksisinde etkili olabileceği bildirilmiştir.[77]

7. Glukozamin (antioksidan) ile TGF-β inhibisyonu ve tavşanda PVR'de azalma bildirilmiştir.[78]

8. Genistin, (bitkisel izoflovon, soya kökenli) tavşanda intravitreal enjekte edildiğinde PVR gelişiminin daha az olduğu belirtilmiştir.[79]

9. Geldanamisin ile insan kültür RPE proliferasyonunda inhibisyon gösterilmiştir.[80]

10. Fasudil, selektif bir Rho-kinaz inhibitörüdür; kolajen-gel kontraksiyonu bloke etmektedir.[81]

11. Galectin-1, RPE hücresinin tutunmasını ve migrasyonunu baskılar.[82]

12. Tezosentan (endotelinerjik R antagonisti), glioziste azalma sağlar.[83]

13. Alkilfosfokolinlerin (antiproliferatif ajan) etkili olabileceği deneysel çalışmalarda belirtilmiştir.[84]

14. Protein kinaz C inhibitörü ve melatoninin deneysel modelde PVR gelişimini azaltabileceği belirtilmiştir.[85]

15. Tavşan PVR modelinde postoperatif 4 hf sistemik metilprednizolon, Na diklofenak, kolşisin ve topikal deksametazon kullanımıyla nüks RD gelişiminin kontrol grubundaki %86'ya kıyasla %33'e indiği ve kombine tedavinin deneysel PVR gelişimini baskılayıcı olabileceği bildirilmiştir.[86]

16. Dasatinibin (FDA-onaylı tirozin kinaz inhibitörü) in vitro çalışmada, RPE hücresinde PVR'yle ilişkili değişiklikleri anlamlı baskıladığı ve deneysel PVR modelinde TRD gelişimini önlediği bildirilmiştir.[87] Bu ajanın PVR profilaksisinde etkili olabileceği belirtilmiştir.

17. AntiVEGF'ler son dönemde üzerinde çok sık çalışılan moleküllerdir. Aslında klasik bilgide VEGF'nin retina dekolmanının kronik döneminde perifer retinadaki iskemiye sekonder ortamda arttığı yönündedir.

Ancak yeni bazı çalışmalar erken enflamatuvar dönemde VEGF'nin rolünün olabileceğini düşündürmektedir. Ricker LJ ve ark.,[88] 2012 yılında yayınladıkları olgu serilerinde 10 PVR'li ve 27 RRD'li gözde subretinal sıvıda total VEGF'nin arttığını saptamışlardır.

Yine son dönemde, VEGF'nin izoform ailesinin anjiyojenik (VEGFxxx) ve antianjiyojenik (VEGF xxxb) olmak üzere 2 tipten oluştuğu bildirilmiştir. Antianjiyojenik VEGF seviyeleri ise PVR'li gözlerde sadece RRD'li gözlere kıyasla çok daha yüksek gösterilmiştir. Böylelikle antianjiyojenik VEGF'nin PVR patogenezinde anjiyogenezden bağımsız rol oynayabileceği üzerinde durulmaktadır.

Moysidis SN ve ark.,[89] PDGF'nin direk aktivasyonu ile PDGFR- α'nın (reseptör) intraselüler degredasyona uğradığını; PDGF'nin indirek aktivasyonunun ise b-FGF, EGF, HGF, ve diğerleri ile PDGFR- α‘nın intraselüler reaktif oksijen oluşturarak SRC kinaz ailesini aktive ettiğini ve PDGFR-α'da kalıcı R sinyali ve fizyolojik uyarımdan daha uzun süre aktivasyona sebep olduğunu bildirmişlerdir. Bu uzun uyarı da hücre proliferasyonu ve membran formasyonunu tetikler. VEGF-A, PDGF'nin PDGFR-α'ya bağlanmasını yarışarak inhibe eder. Böylece PDGF'nin direk aktivasyonu azalırken, PDGF dışı indirek aktivasyonu artar ve membran oluşumu, PVR tetiklenir.

Bu yeni açıklanan mekanizmaların ışığında antiVEGF ajanların rolü özellikle erken dönemde olabilir. Bu erken dönemde antiVEGF'nin rolü antianjiyogenez üzerinden değil, PDGF'nin direk aktivasyonunu bloke etmemesine bağlı olabilir.

SONUÇ
PVR Tedavisinde Farmakoterapi Etkili Mi?
Bütün bu veriler bize PVR mekanizmasının komplike olduğunu, birçok basamak ve molekül içerdiğini göstermektedir. Malesef PVR'yi ortadan kaldıracak etkinlikte bir ilaç günümüzde hala yoktur. PVR patogenezi anlaşıldıkça PVR gelişiminin baştan önlenmesine çalışmak, yani profilaksiye önem vermenin daha ulaşılabilir bir hedef olduğu görülmektedir. İlk cerrahide PVR gelişimini önlemek için maksimum efor sarfedilmelidir. Bunda cerrahi tekniğin önemi çok büyüktür. RRD'yi cerrahi olarak tedavi ederken yaptığımız her manevranın tam ve amaca yönelik olmasına ve minimal enflamasyon oluşturmasına dikkat etmeli; cerrahiyle oluşturduğumuz travma ve enflamasyonu da medikal olarak kontrol etmeyi hedeflemeliyiz.

Erken dönemde ve uygun teknikle cerrahi uygulamalıyız. PPV'de arka hyaloidin tam ayrılması, periferik vitrenin tama yakın temizlenmesi, mevcut membranların soyulması, gerektiğinde de tekrar membran gelişimini engellemek amacıyla internal limitan membranın en azından makülada soyulması bu amaca hizmet etmektedir. Cerrahi travmanın az olmasına dikkat edilmesi de önemlidir. Bu amaçla laser fotokoagülasyonun kriyoterapiye kıyasla daha az enflamasyon yapması, geniş retinektomilerin son yöntem olarak saklanması, periferde kalan retina ve membranların temizlenmesi, siliyer cisim üzerindeki membranların temizliği, rezidüel hemoraji bırakılmaması, postoperatif hemoraji olmaması için maksimum profilaksi büyük önem taşımaktadır.

Yine günümüzde gündemde olan küçük kesili transkonjonktival cerrahi metodları ile daha az enflamasyon oluştuğu da akılda bulundurulmalıdır.

PVR PROFİLAKSİSİ
Elimizdeki veriler ve teorik bilgiler ışığında pratikte şu şekilde uygulanabilir:

1. Preoperatif antienflamatuvar damla başlanabilir. Klinik veri yetersizliğine rağmen deneysel çalışmalara dayanarak preoperatif antioksidan ilaç başlanması PVR profilaksisine yardım edebilir.

2. İntaroperatif TA kullanımı hem arka hyaloid, vitre, membranların temizlenmesini etkinleştirir hem de cerrahi sırasında antienflamasyon sağlayabilir.

3. Postoperatif deksametazon implantlarının ileride yeri olabilir.

4. RRD olan ve PVR gelişimi için riski yüksek grupta, primer vitrektomide→ 5-FU ve DMAH infüzyonu kullanılabilir.

5. PVR’si olan ve maküla dekole olan RRD’li gözlerde ilk PPV’de 5-FU ve DMAH infüzyonu kullanılabilir veya toksisite endişesi duyulduğunda DMAH ve deksametazon infüzyonu uygulanabilir.

6. Postoperatif 3 ay boyunca 20 mg/g isotretinoin tedavisinin sonuçlarının yakında açıklanması beklenmektedir. Bu verilere göre yakın gelecekte klinik yeri olabilir.

7. Gevşetici retinotomi yapılmış gözlerde sistemik kontraendikasyonu yoksa postoperatif oral steroidler kullanılabilir.

8. Postoperatif dirençli fibrin oluşan gözlerde ön kamaraya doku plasminojen aktivatörü (t-PA) enjeksiyonu ile fibrin hızla kontrol edilebilir.

9. Klinik veri yetersizliğine rağmen deneysel çalışmalara dayanarak postoperatif antioksidan ajanların 3-6 ay kullanılması PVR’yi önlemede yardımcı olabilir.

Sonuç olarak, gelecekte PVR patogenezinde yeni moleküler bilgiler açığa çıktıkça PVR’nin farmakoterapisi için yeni moleküllerin geliştirilmesi hızlanacaktır. PVR’nin medikal tedavisi veya profilaksisinde birkaç basamağın aynı anda blokajı önemli görünmektedir, bu da kombine tedavi yöntemlerinin daha etkin olabileceğini düşündürmektedir. Yine PVR’nin erken tedavisi daha etkin olmaktadır; bu da farmakoterapinin oluşmuş PVR’den daha çok PVR profilaksisinde daha etkili olabileceğini göstermektedir. Bu konuda güvenli, uzun süreli etkinlik sağlayacak tedavi yöntemlerine ihtiyaç olduğu kesindir. Her geçen gün hızla gelişen teknolojiye paralel olarak etkin ajanların güvenli, uzun süreli implantlar şeklinde uygulanması beklenmektedir.

KAYNAKLAR/REFERENCES