GİRİŞ
Günümüzde intravitreal anti-VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) ilaçlar başta yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD), diabetik maküler ödem (DMÖ) ve retinal ven oklüzyonlarına (RVO) bağlı maküler ödem olmak üzere pek çok hastalığın tedavisinde sıkça kullanılmaktadır.[1-4] İntravitreal uygulamanın retinal dokuda etkin ilaç konsantrasyonuna ulaşmak için en etkin yol olduğu bilinmektedir.[5]

Ancak adı geçen retinal patolojilerin çoğu kronik bir süreç izlediğinden tedavi süresince belirli aralıklarla tekrarlayan enjeksiyonlara gereksinim duyulmaktadır. Bu yüzden intravitreal olarak verilen ilaçların farmakokinetik özellikleri tedavi sürecinde önem arzetmektedir. İntravitreal anti-VEGF ilaçların farmakokinetik özelliklerini, dokudaki ve sistemik dağılımlarını değerlendiren çok sayıda çalışma bulunmaktadır. [6-16]

Günümüzde vitreoretinal cerrahi girişimlerin sayıca artması ve ilaçların vitreus jeli içerisine enjekte ediliyor olması vitrektomize gözlerde ilacın gözden daha hızlı uzaklaşabileceği ve tedavi etkinliğinin azalabileceği ile ilgili bir takım şüpheleri ortaya çıkartmıştır.[17] Geniş hasta serili çalışmaların hemen hepsi vitrektomize olmayan gözlerde yapılmış olup vitrektomize gözler çalışma dışında bırakılmıştır.[1-4] Bu yüzden vitrektomize gözlerde tedavi etkinliğinin nasıl etkilendiği halen netlik kazanmamıştır. Literatürde intravitreal anti-VEGF ilaçların vitrektomize ve vitrektomize olmayan gözlerdeki konsantrasyonlarını karşılaştıran çalışmalar olmakla birlikte birbiriyle çelişen sonuçlar ortaya konmakta ve bir fikir birliği bulunmamaktadır.[18-23] Dahası farmakokinetik çalışmaların çoğunun farklı hayvan modellerinde yapılmış olması, farklı türlerde vitreusun toplam göz hacmine oranının farklılık göstermesi ve farklı ilaç klerens mekanizmalarının olabileceği göz önünde bulundurulduğunda insan gözüne uyarlanabilirliği ile ilgili soru işaretleri barındırmaktadır.

Bu derlemede vitrektomize gözlerde göz içi ilaç konsantrasyonları ve tedavi etkinliğinin ne oranda etkilendiği, doz veya uygulama sıklığında artışa gerek olup olmadığı soruları farmakokinetik ve klinik literatür ışığı altında değerlendirilecektir.

Oküler farmakokinetik
Oküler farmakokinetik doz ve zamana bağlı olarak ilacın emilimini, dağılımını, biyotransformasyonunu ve atılımını inceler. İntravitreal uygulamada emilim söz konusu değildir çünkü ilaç herhangi bir sindirime veya emilime uğramadan vitreal boşluğa verilmektedir. İntravitreal enjeksiyon sonrası verilen ilacın vitreal boşlukta dağılım göstermesi ve sonrasında ekstraselüler ve intraselüler hedefl erine ulaşması beklenir. [24] Anti-VEGF ilaçlar vitreus içerisine enjeksiyon yolu ile verildikten sonra konsantrasyon gradyenti doğrultusunda diffüze olurlar.[25] Vitreus jeli kollajen ve glikozaminoglikanlardan müteşekkildir ve intravitreal olarak verilen ilaçların diffüzyonuna bariyer etkisi gösterebileceği öne sürülmüştür. [17] Makromoleküllerin ve nanopartiküllerin vitreus içerisindeki diffüzyonu konfokal mikroskopi ve partikül izleme metodları ile değerlendirildiğinde bovin vitreus ağının por açıklığının 500 nm civarında olduğu belirlenmiştir.[26,27] Protein yapıdaki makromolekül olarak sınıflanan ranibizumabın moleküler çapının 4.1nm bevacizumabın moleküler çapının 6.5 nm olduğu bilinmektedir.[28] Endotel hücreleri arasındaki açıklığın 2 nm olduğu göz önünde bulundurulduğunda henüz sıvılaşmamış jel halindeki vitreus yapısının bile intravitreal anti-VEGF ilaçların diffüzyonuna bariyer teşkil etmeyeceği sonucu ortaya çıkmaktadır.[24]

Prensip olarak ilaçların eliminasyonu biyotransformasyon veya fiziksel olarak bulundukları ortamdan uzaklaştırılması yoluyla olur. Vitreus içerisinde düşük miktarda esteraz ve peptidaz aktivitesi gösterilmiştir.[29] Matriksmetalloproteinaz ve serin proteazların varlığı bilinmekte ve yaşla beraber artış gösterdiğine inanılmaktadır.[30] Bu enzimlerin göz içine verilen çeşitli pro-drogların ana ilaca çevrimine ve kollajen tip II?nin sindirimine etkisi olsa da intravitreal olarak verilen anti-VEGF ajanların vitreus içerisinde metabolize olduklarına veya biyotransformasyona uğradıklarına dair yayın bulunmadığı için ilacın gözden kan dolaşımına taşınması yoluyla elimine olduğu kabul edilmektedir.[24]

İntravitreal enjeksiyon sonrası atılım ön veya arka yolak üzerinden olabilir. Ön yolak tüm moleküler ağırlıktaki ilaçlar için geçerli olup vitreustan arka kamaraya diffüze olan ilacın ön kamaradan aköz dışa atılımına katılarak gözden uzaklaştırılması esasına dayanır. Arka yolak ise kan-aköz (siliyer cisim ve iris) ve kan-retina bariyerini geçebilen lipofi lik özellikteki küçük moleküler ilaçlar için mümkün görünmektedir. Lipofilik özellikteki küçük moleküller hem arka hem de ön yolaktan gözü terkettiği için vitreus yarılanma ömürleri daha kısadır.[31-33] Hidrofi lik yapıdaki ve yüksek moleküler ağırlıklı anti-VEGF ilaçların internal limitan membran (İLM) ve retinayı penetre ederek koroide ulaştığı kalitatif olarak immünhistokimyasal çalışmalar ile gösterilmiş olsa da bu yolla kan dolaşımına ne kadar geçiş olduğunu gösteren kantitatif veri bulunmamaktadır.[34] Arka yolağın eliminasyona etkisinin olabileceği kabul edilse de tavşan ve insan gözlerinde yapılan çalışmalar eliminasyonun büyük ölçüde ön yolak üzerinden olduğunu göstermektedir.[6-11]

İntravitreal anti-VEGF ilaçların kullanıldığı oküler patolojilerin kan-oküler bariyerlerin geçirgenliğinin bozulduğu durumlar olduğunu göz önünde bulundursak bile arka yolağın ilaç eliminasyonundaki rolü şaşırtıcı derecede az olmaktadır. Retinal ve koroidal patolojiler sebebiyle retina pigment epiteli (RPE) geçirgenliğinin 10 kat arttığı durumlarda bile arka yolaktan eliminasyon ancak 1.5 katına çıkmaktadır.[35] Ayrıca anti-VEGF?lerin hedef molekülüne (VEGF) bağlanmaları durumunda moleküler ağırlıklarının artacağı ve dolayısı ile gözden arka yolak yoluyla uzaklaştırılmalarının güçleşebileceği öne sürülse de ispatı yönünde yayın bulunmamaktadır. [36]

Neonatal Fc reseptörünün (FcRn) immünglobulin G?yi kataboize edilmekten koruduğu ve hücre katmanları arasında transportu kontrol ettiği ve lizozomal sindirimi engelleyerek serum ömrünü uzattığı bilinmektedir.[37] FcRn?nin kan oküler bariyerlerde eksprese edilmesi nedeniyle bevacizumab ve afl iberceptin yapısında bulunan IgG Fc parçası nedeniyle arka yolaktan eliminasyonuna etki edebileceği ifade edilmiştir.[38,39] Ancak RPE ve endotel hücrelerinde FcRn?nin varlığı ve aktivitesi gösterilmiş olmasına rağmen vitreusta serumdakine benzer kantitatif bir farmakokinetik etkisi olduğu düşünülmemektedir.[40]

İntravitreal anti-VEGF ilaçların gözden uzaklaştırılmasında ön yolağın daha önemli bir rol üstendiği düşünülürse vitreus boşluğu ile ön kamara arasındaki sıvı akışını etkileyebilecek anatomik değişimlerin de göz ardı edilmemesi gerekir. Afakinin gözün ön ve arka kısmı arasındaki bariyeri kaldırdığı dolayısıyla gözü tek boşluklu bir sisteme çevirdiği aşikar olsa da psödofakinin farmakokinetiğe etkisi olabileceği kabul edilmekle birlikte ne derece etki ettiği netlik kazanmamıştır.

Vitrektomi temel olarak gözün arka kısmındaki vitreus jelinin temizlenmesini tarif eder. Fakik bir gözde iyi bir vitrektomi ile lens çevresindeki ve vitreus bazındaki vitreus hariç vitreusun çok büyük bir bölümünü temizlemek mümkündür. Yani lense zarar vermeden vitreusun tamamının temizlenmesi mümkün değildir. Vitrektomiye ek olarak lensektomi, retinektomi gibi diğer cerrehi girişimler farmakokinetiğe ciddi olarak etki edebileceğinden bu gözleri farmakokinetik özellikleri açısından bir tutmak mümkün değildir. Bu yüzden bu başlık altındaki çalışmalar değerlendirilirken vitrektomi çerçevesini vitreus jelinin gözden uzaklaştırılması ile sınırlamak ve literatürü bu çerçevede değerlendirmek uygun görülmüştür.

Anti-VEGF İlaçlar - Farmakokinetik ve klinik çalışmalar
Güncel pratikte arka segmentte yüksek ilaç konsantrasyonuna ulaşmak için intravitreal olarak kullandığımız başlıca üç anti-VEGF molekül bulunmaktadır.

Bunlardan bevacizumab VEGF-A?nın tüm izoformlarına bağlanabilen insanlaştırılmış bir monoklonal antikordur. Metastatik kolon kanseri tedavisi için kullanımı onaylanmış olsa da off-label olarak çok çeşitli oküler patolojilerin tedavisinde kullanılmaktadır. Ranibizumab yine tüm VEGF-A izoformlarına etkili monoklonal antikor fragmanı yapısındadır. YBMD, DMÖ ve RVO?ya ikincil gelişmiş maküler ödem tedavisinde kullanımı ruhsatlandırılmıştır. Afl ibercept ise insan VEGF reseptörlerinin hücre dışı kısımlarının insan immünglobulin G1 Fc kısmı ile birleştirilmesi sonucu ortaya çıkmış bir rekombinan füzyon proteinidir. VEGF-A?nın tüm izoformlarına yüksek afi nite ile bağlandığı gibi VEGF-B ve plesental büyüme faktörüne de bağlanabilmektedir. Afl ibercept de YBMD, DMÖ ve RVO?ya ikincil maküler ödemin tedavisi için ruhsatlandırılmıştır.[1-4]

Anti-VEGF moleküllerin vitrektomize olmayan hayvan modellerinde yapılan farmakokinetik çalışamalar ile yarılanma ömürleri belirlenmiştir. Yarılanma ömürleri molekül boyutları ile doğru orantılı olarak azalmaktadır. Bevacizumabın tavşan gözündeki yarılanma ömrü farklı çalışmalarda 4.22 -7.06 gün arasında değişim göstermektedir. Daha küçük molukül boyutuna sahip afl ibercept?in tavşan gözündeki yarılanma ömrü 3.92 gün olarak bulunmuştur. En küçük anti-VEGF molekül olan ranibizumabın göz içi yarılanma ömrü ise tavşan gözlerinde 2.63 - 2.9 gün olarak bulunmuştur. [6-14]

Az sayıda olmakla birlikte vitrektominin bu anti-VEGF ilaçların hayvan gözlerindeki farmakokinetiğine etkisini inceleyen çalışmalar da mevcuttur. Literatürde vitrektomize makak maymun gözlerinde ilacın gözden atılımının hızlandığını ilk olarak öne süren çalışmada Kakinoki ve ark. vitrektomize gözlerde intravitreal bevacizumab enjeksiyonu sonrası ön kamaradan alınan ardışık örneklerde bevacizumabın yarılanma ömrünün 2.8 günden 1.5 güne düştüğünü bulmuş olsalar da bu gözlerde vitrektomiye lensektominin eklenmesi ve bu sayede göz yapısın tek kamaralı hale gelmesi nedeniyle bu metodoloji ile sadece vitrektominin intravitreal bevacizumab farmakakinetiğine etkisini değerlendirmek mümkün değildir.[18]

Christoforidis ve ark. I-124 ile radyoaktif işaretli bevacizumabın ve ranibizumabın tavşan gözlerindeki yarılanma ömrünü vitrektomize ve vitrektomize+lensektomize gözlerde ayrı ayrı değerlendirip yarılanma ömrünün kontrol grubuna göre vitrektomi grubunda ve vitrektomi grubuna göre de vitrektomi+lensektomi grubunda daha kısa olduğunu bulmuşlardır. Yarılanma ömrünün vitrektomize gözlerde 4.22 günden 2.08 güne düştüğünü ifade etmişlerdir.19 Ancak aynı grup araştırmacılar aynı grup gözlerde intravitreal bevacizumab uygulamasını takiben ELİSA yöntemi ile serumdaki ilaç konsantrasyonlarını değerlendirdikleri diğer bir çalışmada serum konsantrasyonunun vitrektomize+lensektomize olgularda vitrektomize ve kontrol gözlerine göre yüksek olduğunu vitrektomize ve kontrol olgular arasında ise istatistisel fark olmadığını belirlemişlerdir (Vitrektomi+- lensektomi 11.33?g, vitrektomi 5.35 ?g, kontrol 5.35 ?g). Maksimal plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi ise lensektomi grubunda diğer iki gruba göre kısalmış bulunurken, vitrektomi ve kontrol grupları arasında fark bulunmaması dikkat çekicidir (Vitrektomi+lensektomi 2.8 gün, vitrektomi 5.6 gün, kontrol 6.4 gün). Çalışmanın tartışma kısmında yazarlar lensektomi grubunda ilaçların sistemik dolaşıma fazlaca geçmesinin psödofaklara uyarlanabilirliğini irdelemiş ancak psödofakiyi simüle etmek amacıyla ön kapsülün korunmuş olmasına rağmen lens konmaması nedeniyle net bir yargıya varılamayacağını ifade etmişlerdir.[20] Sonuç olarak araştırmacılar radyoaktif emisyonu indirekt olarak göz dışından ölçtükleri ilk çalışmada vitrektomize gözlerde bevacizumabın yarılanma ömrünün kısaldığını ifade etseler de, serumdan ELİSA yöntemi ile direkt ölçüm yapılan ikinci çalışmada sistemik dolaşıma ulaşan bevacizumab miktarı ve ulaşma süresi açısında vitrektomize ve vitrektomize olmayan gözler arasında fark bulunmamıştır. Ahn ve ark. lensektomisiz sadece vitrektomi yapılan tavşan gözlerinde bevacizumabın yarılanma ömrünü vitrektomize olmayan gözlerden farklı olarak bulmamışlardır (sırasıyla 6.99 ve 7.06 gün).[21] Ahn ve ark. yayınlarının tartışma kısmında Christoforidis ve ark.?nın göz içinden örnek alarak ilaç miktarını ELİSA yöntemi ile tespit etmek yerine PET/CT yardımıyla indirekt olarak radyoaktif emisyonu ölçerek sonuca ulaştıklarını, bu yöntemin göz içindeki I-124?e ait emisyonu ölçtüğünü ancak I-124 ve bevacizumabın göz içinde beraber mi yoksa ayrılarak mı elimine olduklarına dair veri olmadığını, I-124 ile işaretli bevacizumabın molekül büyüklüğünün ve diffüzyona etkisinin bilinmediğini, kendilerinin ise belirli aralıklarla enüklee edilmiş ve dondurulmuş tavşan gözlerinin vitreus ve ön kamaralarından direkt olarak göz içerisinden aldıkları örneklerdeki konsantrasyonları ELİ- SA yöntemiyle değerlendirdiğini dolayısı ile aradaki farkın kullanılan yönteme bağlı olabileceğini ve iki yöntemin kıyaslanabilir olmadığını ifade etmişlerdir. Yazarlar vitreus ilaç klerensinin hızlı distribüsyon fazı ve yavaş eliminasyon fazı olmak üzere iki fazlı olduğunu, vitrektomize gözlerde distribüsyon fazının daha hızlı olduğunu ancak eliminasyon fazının vitrektomiden etkilenmediğini ifade etmişlerdir. Bu nedenle vitrektomize gözlere doz veya uygulama sıklığında değişikliğe gerek olmadığını belirtmişlerdir.Yine Ahn ve ark. vitrektomize ve vitrektomize olmayan tavşan gözlerinde intravitreal ranibizumab enjeksiyonu sonrası farklı zaman aralıklarıyla vitreus, aköz humör ve retinal dokudaki ilaç seviyesini değerlendirdikleri çalışmada lensektomisiz vitrektominin örneklenen herhangi bir sıvıda veya dokuda eliminasyon oranına etkisi olmadığını bulmuşlardır.[22] 30 gün boyunca vitreus, ön kamara ve retinadaki ranibizumab konsantrasyonları arasında istatistiksel fark bulunamamış ve 30 gün sonunda retinadaki konsantrasyon (29.89 vs 28.07 ng/g) benzer bulunmuştur. Yazarlar bu çalışmanın sonucunda ranibizumabın farmakokinetik özelliklerinin ve yarılanma ömrünün vitrektomize ve vitrektomize olmayan gözlerde benzer olduğu ve vitrektomize gözlerde farklı doz uygulamaya gerek olmadığı kanaatine varmışlardır.[22]

Literatürde intravitreal afliberceptin farmakokinetik özelliklerini değerlendiren hayvan model çalışmaları da bulunmaktadır. Niwa ve ark. makak maymun gözlerinde ranibizumabın ve afl iberceptin yarılanma ömrünü belirli zaman aralıklarıyla ön kamaradan aldıkları örneklerde ELİSA yöntemi ile değerlendirdikleri çalışmada vitrektomize olmayan gözlerde ranibizumabın yarılanma ömrünün 2.3 gün olduğunu bulurken, vitrektomize gözlerde 1.4 gün olarak bulmuşlardır. Afl iberceptin yarılanma ömrünü ise vitrektomize olmayan gözlerde 2.2gün, vitrektomize gözlerde 1.5 gün olarak tespit etmişlerdir. Yazarlar intravitreal ranibizumabın ve afl iberceptin yarılanma ömrünün benzer olduğunu ancak vitrektomize gözlerde kısalmış olduğunu ifade etmişlerdir.[23] Ancak çalışmanın metodolojisi değerlendirildiğinde vitrektomize gözlere ek olarak lensektomi de yapılmış olduğu dolayısı ile intravitreal verilen ilacın ön kamaraya serbest geçişine ve ön yolakta aköz ile gözden uzaklaştırılmasına imkan tanınmış olduğu izlenmektedir.

Vitrektomize insan gözlerinde intravitreal bevacizumabın klinik etkinliğini değerlendiren retrospektif, karşılaştırmasız sınırlı hasta sayısına sahip az sayıda çalışma bulunmaktadır. En fazla hasta sayısına sahip çalışmada Yanyalı ve ark. daha önce persistan DMÖ nedeniyle pars plana vitrektomi (PPV) ve İLM soyulması uygulanmış 11 gözde ardışık 3 enjeksiyon sonrası kısa dönemde görme keskinliği ve maküler kalınlık anlamında klinik etkinlik izlemediklerini ifade etmişlerdir. 41 Yazarlar tedaviye yanıt olmamasını bevacizumabın gözden çabuk uzaklaşması ile ilişkilendirdilerse de göz içerisindeki ilaç miktarını ölçmemişlerdir. Ayrıca bu gözlere anti-VEGF tedaviye yanıtsız olmaları nedeniyle vitrektomi ve İLM soyulması uygulanmış olması ve cerrahi tedaviye rağmen inatçı maküler ödemin devam etmiş olması gözden kaçırılmamalıdır. Yazarlar kısa dönem sonucun uzun süreli takipte değişebileceğini vurgulamışlardır.[41]

İnsanlarda vitrektomize gözlerde ranibizumabın klinik etkinliğini değerlendiren az sayıda çalışma bulunmaktadır. Laugesen ve ark. vitreus kanaması nedeniyle önceden vitrektomi geçiren 33 gözde intravitreal ranibizumab uygulamasını takiben 12 gözde görme keskinliğinde artış gözlerken, 12 gözde değişim olmadığını ve 9 gözde tedaviye rağmen görmede azalma olduğunu izlemişlerdir. Merkezi maküler kalınlık (MMK) ortalama %14 azalırken gözlerin %48?inde son optik koherens tomografi ölçümünde maküler ödem tespit edilmemiştir. Ancak kontrol grubunun olmaması, gözlerin 27?sinde maküler laser kullanılmış olması ve vitrektomi ile intravitreal tedavi arasında geçen sürenin çok farklılık göstermesi nedeniyle vitrektominin klinik sonuca olan etkisinin net söylenemeyeceğini ifade etmişlerdir.[42]

Koyanagi ve ark. diabetik hastaların vitrektomize ve vitrektomize olmayan gözlerinde en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK) ve MMK değişimi üzerinden yaptıkları klinik değerlendirmede gruplar arasında ranibizumabın etkinliği açısından önemli fark bulmamışlardır. Yazarlar vitrektominin oküler sitokin profi lini değiştirerek anti-VEGF tedaviye katkı sağlayabileceğini belirtmiş ve intravitreal ranibizumab tedavisinin vitrektomiden bağımsız olarak DMÖ?de etkin bir tedavi olduğunu vurgulamışlardır.[43]

Chen ve ark. diabetik maküler ödemli vitrektomize ve non vitrektomize gözlerde intravitreal ranibizumab etkinliğini değerlendirdikleri kısa dönemli çalışmada 6 aylık sürede her iki grupta görme keskinliğinde ve MMK?de iyileşme belirlerken vitrektomize olmayan gözlerde iyileşmenin daha fazla, enjeksiyon sayısının daha az (5.05 vs 4.12) olduğunu ifade etmişlerdir.[44]

Vitrektomize gözlerdeki ranibizumab etkinliğini klinik olarak değerlendiren geniş hasta serisine sahip bir çalışmada, DRCR network çalışmasının Post-hoc analizi ile vitrektomize ve vitrektomize olmayan gözler uzun süreli takipte (ortalama 3 yıl) incelenmiş gözlerin başlangıç özelliklerine göre değerlendirme yapıldığında vitrektomize ve vitrektomize olmayan gözler arasında fonksiyonel ve anatomik iyileşme açısından fark bulunmamış, kümülatif enjeksiyon sayıları benzer bulunmuştur (14.3 vs 14.3 enjeksiyon).[45] Yazarlar her iki grupta da görme keskinliği ve MMK açısından iyileşme olmasına rağmen iyileşmenin ilk yıl vitrektomize grupta daha yavaş olduğunu ve vitrektomize gözlerin sadece ilk 6 ay ile bir yıl arasındaki takipte daha fazla enjeksiyona ihtiyaç gösterdiğini belirtmişlerdir (4.3 vs 3.1 enjeksiyon). Ancak vitrektomize gözlerde başlangıç merkezi makula kalınlığının ve görme keskinliğinin daha az, diabet süresinin daha uzun ve diabetik retinopatinin daha şiddetli olduğunu vurgulamışlardır. Yazarlar bu çalışma sonucuna göre kısa dönemde vitrektomize gözlerde daha az etkinlik belirleyen çalışmaların aksine uzun dönemde anti-VEGF tedaviye vitrektomize gözlerin vitrektomize olmayan gözlere benzer fonksiyonel ve anatomik cevaplar verdiğini ifade etmişlerdir. [45]

Vitrektomize gözlerde afl iberceptin klinik etkinliğini değerlendiren az sayıda çalışma bulunmaktadır. Hahn ve ark. maküler translokasyon tedavisi uygulanmış bir gözde tek doz aflibercept enjeksiyonu ile fonksiyonel ve anatomik iyileşme olduğunu ve devam eden afl ibercept enjeksiyonları ile başlangıç görme keskinliğine düzelme olduğunu rapor etmişlerdir.[46] Jung ve ark. pars plana vitrektomi sonrası YBMD gelişmiş 4 gözde intravitreal afl ibercept tedavisine iyi yanıt aldıklarını ancak vitrektomize hastaların daha sık enjeksiyona ihtiyaç duyduğunu belirtmişlerdir. Çalışmanın detaylarına bakıldığında 4 hastanın da maküler patolojiler (epiretinal membran ? maküler hol) nedeniyle vitrektomi cerrahisi geçirmiş olduğu görülmektedir. Ayrıca yazarlar bir hastada vitrektomize sol göz ile vitrektomize olmayan sağ gözü kıyaslamış ve ortalama enjeksiyon sayısını vitrektomize gözde daha fazla bulmuşlarsa da (8.7 vs - 4.7 enjeksiyon) sol gözde tip 3 neovaskülarizasyon (retinal anjiyomatöz proliferasyon), sağ gözde ise tip 1 neovaskülarizasyon bulunması nedeniyle enjeksiyon sayısının fazla çıkmış olabileceğini ifade etmişlerdir.[47]

Tartışma
İnsan gözlerinde invazif örneklemenin etik olmaması ve farmakokinetiği değiştirebilmesi nedeniyle mevcut farmakokinetik verilerin büyük çoğunluğu hayvan modellerine dayanmaktadır. [34]Ancak hayvan modellerinden elde edilen verinin insan gözlerinde aynen kabul edilmesi uygun olmayabilir. Öncelikle farmakokinetik çalışmalar sağlıklı, altta yatan vitreoretinal patolojisi olmayan genç hayvan gözlerinde yapılmaktadır. Bu gözlerin vitreus özellikleri, kan retina ve kan aköz bariyerleri retinal patolojiye sahip yaşlı insan gözleriyle kıyaslanabilir değildir. Ayrıca vitreus hacimleri de türler arasında büyük değişkenlik gösterebilmektedir (Sıçan 50?L, tavşan 1.5mL, maymun 1.9 mL ve insan 4mL). Farmakokinetik çalışmaları değerlendiriken örnekleme tekniklerine de dikkat etmek gerekir. Kimi çalışmalarda indirekt olarak göz dışından radyasyon emisyon ölçümü yöntemiyle ölçüm yapılırken kiminde ön kamara sıvısından örnekleme yapılıp, diğerlerinde hayvan sakrifi ye edilip direkt olarak vitreus, retina veya koroid dokusundan örnekleme yapılmış olabilir.

Bu yöntem farklılıklarının çalışmaların sonuçlarına yansıyabileceği unutulmamalıdır. Hasta hayvan modellerinin eksikliği, insan gözü ile arasındaki anatomik ve fizyolojik farklar ve farmakokinetik çalışmanın metodolojisi bu çalışmaların sonucunu değerlendirirken göz önünde bulundurulmalıdır.

Vitrektomize gözlerde intravitreal anti-VEGF ilaç uygulaması sonrası farmakokinetik değişimleri ele alan hayvan model çalışmaları değerlendirildiğinde sadece vitrektomi uygulanmış olan gözlerde vitrektomize olmayan gözlere göre ilk dağılım fazının daha hızlı olması dışında eliminasyon ve yarılanma ömrü açısından bir fark gözlenmezken, vitrektomi ile beraberinde lensektomi uygulanmış gözlerde eliminasyon süresinin ve yarılanma ömrünün kısaldığı tespit edilmiştir.[18,21-23] Ayrıca sistemik farmakokinetik açısından ele alındığında da vitrektomi+lensektomi uygulanan gözlerde intravitreal olarak verilen anti-VEGF ilacın serumda daha kısa sürede daha yüksek konsantrasyona ulaştığı, halbuki sadece vitrektomi uygulanmış gözler ile vitrektomize olmayan gözler arasında sistemik farmakokinetik açısından fark saptanmadığı anti-VEGF ilaçların sistemik etkileri açısından dikkat çekicidir.[20]

Güncel literatürde vitrektomize göz tanımından kaynaklanan bir karışıklık olduğu gözlenmektedir.Vitrektomize gözleri inceleyen hayvan çalışmalarına bakıldığında kimi çalışmalarda vitrektomize göz başlığı altında vitrektomize+lensektomize kastedildiği anlaşılmaktadır.[18,23] Bu çalışmalarda yazarlar vitreusun tamamına yakınını uzaklaştırabilmek için lensi de almayı uygun görmüşlerdir. Çünkü hayvan gözlerinde lens insan gözlerine göre oransal olarak daha fazla hacim kaplamakta ve periferik vitreusun temizlenmesine mani olmaktadır.[35] Ancak lensktomi de uygulanmış bir gözün vitrektomize olarak anılması ve sonuçların vitrektominin kendisine mal edilmesinin yanlış yorumlamaya sebep olduğu izlenmeketedir. Halbuki sadece vitrektomi uygulanan fakik gözlerde vitrektomize afak gözlerin aksine göz tek boşluktan oluşan bir yapıya dönüşmemekte, gözün ön ve arka kısımları arasında lens, zonüller ve periferik vitreustan oluşan bir bariyer korunmaktadır. Bu sayede gözün arka kısmına verilen ilaç serbestçe ön kamaraya geçememektedir.

Bu bariyerin etkinliğini etkileyebileceği düşünülen diğer bir husus ise psödofakidir. Fuller ve McGwin, Hariprasad ve ark.?nın yaptığı topikal moxifl oksasinin aköz ve vitreus sıvılarına penetrasyonunu değerlendirdikleri farmakokinetik çalışmanın verilerini fakik ve psödofakik gözler için ayrı ayrı değerlendirdiklerinde topikal olarak uygulanan moxifl oksasinin psödofak hastalarda posteriora 4 kat fazla diffüze olduğunu (%2.2 - %9.6) ve aradaki farkın istatistiksel olarak önemli olduğunu belirtmişlerdir.[48,49] Psödofakik gözlerde kristalin lens yerine intraoküler lens takılmasından dolayı oluşan hacim değişimi nedeniyle ön kamaradan vitreusa zonüllerden serbest sıvı akışı mümkün olmaktadır. Bu sayede psödofak gözlerde ön kamara irrigasyonu ile vitrektomi yapılabilmektedir.50 Literatürde sıkça gördüğümüz ön kamaraya yer değiştirmiş steroid implantlı olgular değerlendirildiğinde de iridotomisiz fakik olgularda görülmemesi hemen hepsinin psödofak gözlerde gözlemlenmesi hatta arka kapsülü intakt psödofak olgularda bile bildirilmiş olması psödofak gözlerde ön kamara ile vitreus boşluğu arasında artmış sıvı iletimini akıllara getirmektedir.[51,52]Ancak mevcut hayvan modellerinde lens korunarak veya lensektomi ile birlikte vitrektomi yapılabilirken halen psödofakiyi simüle eden vitrektomize hayvan modeli çalışması yoktur bu da vitrektomize insan gözlerinin önemli kısmının psödofak olduğu göz önünde bulundurulduğunda kıyaslamada önemli bir eksikliği ortaya koymaktadır.

Geniş serili, randomize çalışmalarda vitrektomize gözler çalışma kapsamı dışında bırakıldığı için intravitreal ilaç uygulamalarına ait klinik bilgiler çoğu zaman retrospektif, kısa süreli, az hasta sayısına sahip olgu serilerine dayanmaktadır. Altta yatan oküler patolojinin türü, süresi, lens durumu, hasta yaşı, genetik özellikler, laser tedavisi gibi ek tedavilerin uygulanmış olması ve hatta anti-VEGF tedaviye kişisel yanıt farklılıklarının klinik sonuçlara etki edebileceği unutulmamalıdır.[25,45,53] Ayrıca vitreoretinal girişim gerekmesi alttaki oküler patolojinin daha agresif seyretmesi ile ilişkili olabileceği gibi görsel ve anatomik sonuçlara da negatif yönde tesir edebilir.[45] Bu sebeplerden ötürü eldeki çalışmalar ile vitrektomize insan gözlerinde farmakokinetik ve klinik etki açısından net bir yargıya varmak mümkün görünmemektedir. Klinik etkinin azaldığını ifade eden çalışmalarda doz artımına (ne kadar fazla?) veya enjeksiyon süresinin kısaltılmasına (ne kadar kısa?) yönelik net bir öneri ortaya konmamaktadır. Mevcut klinik veri vitrektomize gözlerin anti-VEGF tedaviye yanıt verdiği yönünde olup kısa takip süreli çalışmalar daha sık enjeksiyona ihtiyaç olabileceğini ifade ederken uzun takip süreli çalışmalar enjeksiyon sayısı, anatomik ve fonksiyonel sonuçlar açısından bir fark ortaya koymamaktadır.

Güncel literatürdeki farmakokinetik ve klinik çalışmalar ışığında vitrektomize gözlerde daha yüksek doz ilaç kullanımını veya enjeksiyon aralığını kısaltılmasını önermek mümkün görünmemektedir. Ancak klinik çalışmaların bir kısmı yükleme dozundan sonra ilk yıl içinde vitrektomize hastalarda daha sık tedavi gerekebileceği yönünde bulgulara ulaşmıştır. Bu yüzden hastaların bu süre içerisinde daha sıkı takip edilmesi ve takip aralıkları açılırken klinik iyileşme ve stabilizasyon açısından daha dikkatli olunması önerilebilir. Daha ileri çıkarımlarda bulunmak için vitrektomize insan gözlerinde lens durumunu göz önünde bulunduran farmakokinetik çalışmalara ve geniş serili, kontrollü, prospektif klinik çalışmalar ihtiyaç olduğu görülmektedir.

KAYNAKLAR / REFERENCES